Aminoglucosidos 2q6717

G O N I AM

S O D I S O C LU

AMINOGLUCOSIDOS (Bactericidas) • • • • •

Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Kanamicina

• Estreptomicina • Paromomicina • Neomicina Policationes

Gramnegativas aerobias

• Afectan las proteínas del ribosoma bacteriano. • Confieren resistencia por adquisición de plásmidos o genes.

Son policationes y por su polaridad comparten: No se absorben adecuadamente vía oral. Concentraciones insuficientes en LCR Excreción: Riñón normal

HISTORIA DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS

• Los aminoglucósidos (1943) • Waksman aisló la estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. • Fue el primer antimicrobiano activo frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le valió a este científico obtener el premio Nobel .

A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continuó investigando y así surgieron: • Tobramicina (1967) • Amikacina (1972) • Dibekacina (1971) • Netilmicina (1975)

Mecanismo de accion Gérmenes gramnegativos con muy poca acción sobre anaerobios y limitada sobre los grampositivos.

• A través de la difusión, atraviesan la membrana externa bacteriana y alcanzan el espacio periplasmático. Posteriormente y a través de un mecanismo activo oxigeno dependiente, penetran la membrana interna citoplasmática y provocan en ésta, alteraciones de su funcionamiento.

• Una vez dentro se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica causando lectura erró nea y terminación prematura. • Proteínas aberrantes pueden insertarse en la membrana

Efectos de la sintesis proteica A. Bloquea el comienzo de la síntesis de proteínas B. Bloquea la traducción ulterior y ocasiona terminación prematura C. Incorporación del aminoácido incorrecto

Resistencia microbiana a los aminoglucosid os • Falta de penetración del antibiótico • Inactivación del fármaco por enzimas microbianas. • Escasa afinidad del fármaco por el ribosoma bacteriano

Absorción, distribución, posología y eliminación de aminoglucósidos

ABSORCIÓN

• No se absorben muy bien en tubo digestivo. • 1% oral y rectal • Alcanzan rápidamente dosis máximas en plasma por via intramuscular, en alrededor de 30 a 90 minutos. • Esto se alcanzara con • 1.5-2 mg/kg de gentamicina • 5.7 mg/kg de amikacina o kanamicina

Distribución No penetran en SNC y ojo. (Estreptomicina) Se detectan en dosis bajas en secreciones y tejidos a excepción de la corteza renal, la endolinfa y la perilinfa, lo que contribuye a su toxicidad. La penetración en cavidad peritoneal y pericardiaca aumenta con la inflamacion.

• La istración de aminoglucosidos a mujeres a finales del embarazo hace que se acumulen los compuestos en plasma fetal y liquido amniótico. • La estreptomicina y tobramicina causan sordera en niños de mujeres que la recibieron durante el embarazo.

ELIMINACION Casi por completo mediante filtración glomerular (50-200µg/ml) • La semivida del aminoglucosido ligado a tejidos se calcula de 30 a 700 horas. Por lo que se detectan pequeñas cantidades del fármaco 10 a 20 días después de terminar su istración. • Los aminoglucosidos se distribuyen mínimamente en tejido graso, por lo que habrá que utilizar el peso corporal magro o esperado

DOSIS • Dos o tres dosis fraccionadas según la semivida del fármaco.

• Además la actividad bactericida guarda relación con la dosis por lo que una concentración mayor alcanzada por dichos fármacos tienen mayores concentraciones dependientes de la dosis. • Así que el esquema consiste en una sola dosis que resulta mas económico y fácil de istrar •

Con excepción de las infecciones urinarias, los aminoglucosidos no deben istrarse en monoterapia. Si se istra el fármaco durante mas de 4 días deberá revisarse las concentraciones plasmáticas para evitar la acumulación del fármaco.

EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDAD La semivida de los aminoglucosidos es de cinco a seis veces mayor en liquidos del oido que en plasma, por lo que estos tienden a acumularse en la perilinfa y endolinfa. • Es mas probable que esto ocurra en sujetos con cifras siempre altas del medicamento • Los daños pueden ser reversibles siempre y cuando no haya destrucción de las neuronas auditivas que puede culminar en degeneración retrogada del nervio auditivo y sordera

• Los efectos ototoxicos son potenciados por el acido etacrinico y la furosemida • Estreptomicina y gentamicina originan efectos vestibulares • Amikacina, kanamicina y neomicina afectan la función del nervio auditivo • Tobramicina afecta a ambos

• El primer signo de toxicidad puede ser acufenos de tono agudo que puede persistir de algunos días a semanas luego de interrumpir el tratamiento • Puede haber cefalalgia, moderadamente intensa, que puede ir seguida de una fase aguda que se caracteriza por nausea, vomito y dificultad para conservar el equilibrio.

NEFROTOXICIDAD • Del 8 al 26 % de los individuos tratados con aminoglucosido por varios días mostraran un trastorno renal leve casi siempre reversible que resulta de la acumulación del fármaco en las células de los túbulos proximales que produce liberación de enzimas en el borde en cepillo del túbulo renal

• La neomicina es fuertemente nefrotoxica y no debe istrarse por uso sistemico • La estreptomicina es menos toxica • LOS EFECTOS TOXICOS SON POTENCIADOS POR: • Anfotericina B • Vancomicina • Inhibidores de la ECA • Cisplatino • ciclosporina

• Los fármacos pueden impedir la generacion de autocoides derivados de la membrana intracelulares como prostaglandinas, inositolfosfato y diacilglicerol. • Las células epiteliales atrapan el fármaco por picnocitosis

BLOQUEO NEUROMUSCULAR • En orden decreciente para producir esta incapacidad: • Neomicina • Kanamicina • Gentamicina • Tobramicina • Las personas con miastenia grave son particularmente sensibles a este bloqueo

• Son capaces de inhibir la liberación presinaptica de acetilcolina así como aminoran la sensibilidad postsinaptica a dicho transmisor

Gentamicina Amplio espectro Bacterias gramnegativas aerobias. Estafilococos (Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis)

Es Inyectable está indicada en infecciones causadas por gérmenes sensibles: Infecciones abdominales. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones gastrointestinales. Infecciones biliares. Infecciones genitourinarias que incluye infecciones complicadas y recidivantes. • Infecciones óseas. • Infecciones en quemaduras. • • • • •

La Gentamicina puede provocar efectos secundarios: • • • •

Malestar estomacal Vómitos Fatiga Palidez

Contraindicaciones Antecedentes de hipersensibilidad a la gentamicina o reacciones tóxicas presentadas con cualquier otro aminoglucósido. Presentación Caja con una ampolleta de 2 ml (80 mg). Caja con una ampolleta de 2 ml (160 mg). Caja con cinco ampolletas de 2 ml (80 mg).

Dosis y vía de istración La istración de la gentamicina puede ser IV o IM, procurando emplear la vía IV únicamente en los casos más graves. Las dosis istradas son las mismas para ambas vías. La vía intravenosa puede ser por infusión en un período de hasta 2 horas.

Las dosis pueden aumentarse o disminuirse de acuerdo con la severidad del padecimiento y a la función renal, la cual deberá determinarse antes de iniciar el tratamiento. Máximo 8 mg/kg/día.

Amikacina El espectro de actividad amtimicrobiana de la amikacina es el amplio grupo. Debido a su resistencia a muchas enzimas inativadoras de aminoglucosidos, tiene una especial utilidad en hospitales donde son fecuentes los microorganismos resistentes a la gentamicina y ala tobramicina.

Usos Terapéuticos Es un fármaco que se prefiere para el tratamiento inicial de las infecciones intrahospitalarias graves por bacilos gramnegativos en los hospitales donde se ha vuelto un problema importante la resistencia a la gentamicina y a la tobramicina

La amikacina tiene actividad contra la mayor parte de las infecciones extrahospitalarias e intrahospitalarias por bacilos gramnegativos aerobios. • Esto comprende la mayor parte de las cepas de: • Serratia • Proteus La mayor parte de la resistencia: • Acinetobacter • Providencia • flavobacter

Efectos Secundarios Al igual que otros aminoglucosidos la amikacina produce: • Ototoxicidad • Hipocusia • Nefrotoxicidad

Netilmicina • La netilmicina es el aminoglucósido que se introdujo en el mercado en fecha mas reciente. Es similar a la gentamicina y tobramicina en cuanto a sus propiedades farmacocinéticas y dosis.

Uso Terapéutico Está indicado para pacientes con infección urinaria, especialmente en infecciones causadas por organismos resistentes a la gentamicina ,en la cual se espera que la dosis se ajuste en base a la severidad de la infección y al estado del paciente.

Por lo general se indica de 4 a 6 mg/kg cada día dividida en tres dosis iguales cada 8 horas o en dos dosis cada 12 horas. En infecciones potencialmente fatales y graves, se puede llegar hasta 7,5 mg/kg cada día pero se debe reducir a 6 mg/kg/día tan pronto como se esté clínicamente indicado, por lo general dentro de las primeras 48 horas.

Efectos Secundarios • Al igual que otros aminoglucósidos la netilmicina, también puede producir ototoxicidad y nefrotoxicidad.

Estreptomicina • Se utiliza estreptomicina para tratar algunas infecciones infrecuentes por lo general en combinaciones con otros antimicrobianos. Puesto que en general tiene menos actividad pocas veces se utiliza.

Uso Terapeutico Se usa en el tratamiento de algunas formas de tuberculosis,neumonía tuberculosa, formas laríngeas y traqueobronquiales; Se emplea también en infecciones urogenitales. La estreptomicina tiene además otros usos habituales, como plaguicida para controlar plagas bacterias en los cultivos agrícolas

Efectos secundarios Se ha reemplazado la estreptomicina con gentamicina por casi todas las indicaciones por que la toxicidad de la gentamicina es renal y reversible, en la estreptomicina es vestibular irreversible. • Produce disfunción del nervio optico • Reacciones toxicas

Quinolonas.

Quinolonas:  Primera quinolona → Ácido nalidíxico.  Quinolonas fluoradas: Poseen actividad

antimicrobiana extensa y son efectivos para el tratamiento de diversas infecciones.

Quinolonas: Estructura química:

Contienen un fragmento de ácido carboxílico en la posición 3 del anillo primario.



Quinolonas: Mecanismo de acción:

DNA girasa bacteriana





Topoisomerasa IV

Es necesario separar cada cadena de DNA bicatenario para permitir su multiplicación o transcripción. Sin embargo, lo que separa a las cadenas provoca el “enrollamiento” excesivo del DNA frente al punto de separación.



Quinolonas:  Mecanismo de acción: Cada enzima bacteriana DNA girasa

permite la introducción continua de superhélices negativas de DNA.

Quinolonas: Espectro antibacteriano: -Son bactericidas E. coli. Salmonella. Shigella Enterobacter Campylobacter Neisseria. MIC fluoroquinolonas (90%) 0.2 ug/ml 

MIC para estafilococos: 0.1 a 2 ug/ml  X meticilina

Quinolonas:  

Espectro antibacteriano:

La resistencia se da por mutaciones en los genes cromosómicos bacterianos que codifican DNAgirasa o topoisomerasa IV o por medio del transporte activo del fármaco 

Pseudomonas



Staphilococcus

Quinolonas: 

Espectro antibacteriano:

Fluoroquinolonas

dependen de concentración y tiempo. Proporción entre el área bajo la curva sérica libre y la MIC es mayor de 25 a 30.

Quinolonas: 

Absorción, destino y excreción:

• Se absorben después de su istración oral. • CSM: 3h dosis de 400 mg

Absorció n

Dosis: • Ofloxacina: 200-400 mg/12 h. • Norfloxacinay Pefloxacina: 400 mg/12 h • Ciprofloxacina: 250750 mg/12 h

• Riñones • Las dosis se ajustan en caso de insuficiencia renal. • Pefloxacina y moxifloxacina se metabolizan en el higado.

Eliminac ión

Quinolonas: 

Usos terapéuticos:

Infecciones urinarias: Norfloxacina ╬ Ácido nalidíxico Fluoroquinolona s

Prostatitis: Norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina.

ETS: Quinolonas contraindicadas en embarazo. Fluoroquinolona s: Cervicitis/uretrir is: Ofloxacina

Quinolonas: 

Usos terapéuticos:

Infecciones digestivas y abdominales: • Diarrea del turista (quinolonas) • Shigellosis (Norfloxacina, ciprofloxacina)

Infecciones respiratorias • Quinolonas reducida actividad contra S.pneumoniae. • Fluoroquinolonas modernas efectivas contra este.

Infecciones de hueso, articulaciones y tejidos blandos. • Fluoroquinolonas en ciertos casos de osteomielitis crónicas en dosis de 500mg/12h o 750mg/12h

Quinolonas: 

Otras infecciones:

 Ciprofloxacina → Carbunco, tuleramia.  Quinolonas: tuberculosis multirresistente, infecciones

micobacterianas así como en infecciones por complejo de Mycobacterium avium en pacientes con SIDA.

Quinolonas: 

Reacciones adversas:

Náuseas Vómito Dolor abdominal Cefalea Mareo Exantemas

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Se concentran en los túbulos renales, donde inhiben el crecimiento de diversas especies de bacterias. 

Metenamina

Nitrofurantoín a



Fenazopiridin a

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Metenamina:

Antiséptico urinario y profármaco cuya

actividad es secundaria a su potencial para generar formaldehído.

Antisépticos y analgésicos urinarios: Metenamina: Estructura química:  Este compuesto se descompone en agua para generar formaldehído, según la siguiente reacción. 



La acidificación de la orina facilita la generación de formaldehído y la acción antibacteriana sujeta al mismo. Esta reaccion es relativamente lenta y se necesitan 3 h para que se lleve a cabo.

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Metenamina:

 Actividad antimicrobiana:  Las bacterias son sensibles a 20 ug/ml.  Los microorganismos que degradan urea

tienden a elevar el PH urinario y de esta manera inhiben la liberación del formaldehído.

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Metenamina:

 Farmacología y

toxicología:  Se absorbe por vía oral, 10-30% jugo

gástrico.  Contraindicada en caso de insuficiencia hepática.  Dosis >500mg cada 6h provoca molestias digestivas.  Dosis de 4-8 diarios con frecuencia de 3-4 sem. genera frecuencia urinaria, disuria, albuminuria, hematuria y eritema.  No se istra simultáneamente con sulfonamidas.

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Metenamina:

 Usos terapéuticos y

estado:  Infecciones urinarias

agudas principalmente por E.coli y otros organismos gramnegativos (S. aureus y S. epidermidis). Resistencia: Enterobacter aerogenes y Proteus vulgaris.  Mantener pH <5.5

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Nitrofurantoína:

Nitrofurano sintético que se utiliza para la

prevención y tratamiento de infecciones urinarias.

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Nitrofurantoína:

Actividad antimicrobiana:



Es activa contra cepas de E. coli y enterococos.  Resistencia: Proteus, pseudomonas, enterobacter y klebsiella  Bacteriostatica a ≤ 32 ug/ml.  Bactericida: ≥ 100 ug/ml

Antisépticos y analgésicos urinarios:  

Nitrofurantoína:

Farmacología y efectos tóxicos:

 Se absorbe en aparato

digestivo.  Semivida plásmatica: 20 min a 1 h.  Se excreta en orina.  Su velocidad de excreción es directamente proporcional a la eliminación de creatinina.

Antisépticos y analgésicos urinarios:  

Nitrofurantoína:

Reacciones adversas:  Náuseas, vómito y

diarrea.  Escalofríos, fiebre, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolitica y daño hepatocelular.  Los ancianos son sensibles a efectos nocivos pulmonares  Cefalea, vértigo, somnolencia y dolores musculares son

Antisépticos y analgésicos urinarios:

 Dosis



Nitrofurantoína:

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Nitrofurantoína:

 Usos terapéuticos Aprobada exclusivamente para el tratamiento de infecciones urinarias para mo sensibles a este fármaco.

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Fenazopiridina:

NO es un antiséptico urinario, sin embargo

posee acción analgésica en las vías urinarias y alivia la disuria, frecuencia y urgencia urinarias.

Antisépticos y analgésicos urinarios: 

Fenazopiridina:

Dosis: 200 mg/8h Provoca molestias

digestivas en 10% de los casos. Es un colorante azo, que tiñe la orina de color naranja o rojo.