Aminoglucosidos 2q6717

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LOS AMINOGLUCOSIDOS Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Los aminoglucósidos son antibióticos naturales o semisintéticos, se descubren en 1944 a partir del Streptomyces griseus, del que se obtiene la estreptomicina. Del mismo género de hongo también se aisla la neomicina, kanamicina, amikacina y tobramicina; de otro hongo, el Micronospora, se obtiene la gentamicina, sisomicina y netilmicina. Estructura Química Los aminoglucósidos son sustancias químicas que contienen aminoazúcares ligados a un anillo de aminociclitol por intermedio de enlaces glucosídicos. Los aminoazúcares, son la base química que confiere las diferentes características farmacocinéticas y farmacodinámicas a cada uno de sus componentes. Solo la espectinomicina es considerado un aminociclitol puro. Favor ver Figuras 1 y 2

Figura No 2. gentamicina.

Estructura química de la

amikacina y la netilmicina son derivados semisintéticos de la kanamicina y sisomicina respectivamente. Ver la Tabla No 1. Mecanismo de Acción

Clasificación Los aminoglucósidos se dividen, por su origen, en naturales y semisintéticos. Los aminoglucósidos naturales derivan del Streptomyces o de la Micronospora. La

Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas, su efecto es concentración dependiente. Luego de penetrar en el interior bacteriano por un mecanismo de transporte activo, los aminoglucósidos, actúan ligándose

Figura No 1. Estructura química de la amikacina

Tabla. No 1. Clasificación aminoglucósidos según su origen.

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de

los

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a la subunidad 30S y 50 S del ribosoma bacteriano y de esta manera inhiben la síntesis proteica mediante tres mecanismos de acción: A) Bloqueo del inicio de la síntesis proteica. B) Bloqueo prematuro de la traducción con la separación del complejo ribosómico 30S50S y la consecuente producción de polipéptidos incompletos. C) Incorporación de aminoácidos incorrectos con la consecuente producción de polipéptidos anormales. Favor Ver Figuras 2 y 3.

En los aminoglucósidos, es donde se ha descrito de mejor manera el efecto postantibiótico, que se define como la supresión del crecimiento bacteriano luego de la exposición de los microorganismos al agente antibacteriano, a pesar de que la concentración del antibiótico haya descendido por debajo de la Concentración Inhibitoria Mínima del mismo. Espectro Antimicrobiano Los aminoglucósidos tiene un espectro antimicrobiano limitado a bacilos gram negativos aerobios, con una ligera cobertura en contra de cocos Gram positivos e inactivos frente a gérmenes anaerobios. Son activos en contra E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter, Proteus mirabilis, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, S marcenses, S. maltophilia. Es menor la actividad en contra Ps aeruginosa. La amikacina también es útil en contra M. tuberculosis, M Chelonae , M fortuitum y Nocardia. La espectinomicina solo se recomienda en contra N. gonorrhoeae. La estreptomicina se recomienda para M. tuberculosis, M bovis. La neomicina en contra enterobacterias. Solo los estafilococos sensibles a oxacilina, lo son también a los aminoglucósidos.

Figura No 2. Mecanismo de acción de los aminoglucósidos.

Mecanismos de Resistencia Las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglicósidos mediante tres mecanismos principales: 1. Inactivación enzimática. Luego de llegar el aminoglucósido al espacio periplasmico, éste puede ser objeto de la inactivación enzimática por enzimas que fosforilan, adenilan o acetilan a los antibióticos. Es el mecanismo de resistencia más importante y se halla mediado por plásmidos y transposones. mediante este mecanismo, los enterococos inactivan a los aminoglúcósidos. La amikacina es el aminoglucósido más estable a la acción de las enzimas inactivadoras, por poseer cadenas laterales moleculares protectoras por lo que sus niveles de resistencia son menores en comparación al resto de aminoglucósidos en el entorno hospitalario.

Figura No. 3. Aminoglucósido (en rojo) ligándose a la Subunidad Ribosomal 30S (en violeta)

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Las características farmacocinéticas de los principales aminoglucósidos se resumen en la Tabla 2.

2. Alteraciones en la permeabilidad bacteriana. Se expresa de manera natural en bacterias anaerobias ya que no tienen un sistema de transporte dependiente de oxígeno. Este tipo de resistencia es de origen cromosómico. 3. Alteraciones del objetivo ribosomal. Este tipo de resistencia es muy específica de la estreptomicina. Se desencadena por una alteración del receptor de la subunidad ribosomal 30S y son las responsables de adquisición de resistencias durante el tratamiento. El patrón de susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los aminoglucósidos se resume a: amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamicina. La amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra las bacterias resistentes a gentamicina, netilmicina y tobramicina.

A pesar de su escaso volumen de distribución, los aminoglucósidos presentan una alta concentración en la corteza renal así como en la endolinfa y perilinfa del oído interno, circunstancia que justificaría su nefro y ototoxicidad respectiva. Debido a su carga catiónica, se desnaturalizan en medios ácidos, como son las colecciones y abscesos. No debemos olvidar la penetración inadecuada de los aminoglucósidos en el LCR, ya que los niveles de los mismos son subterapéuticos. Hace un tiempo, para salvar este escollo, se recurrió a la istración intraraquídea o intraventricular de estos antibióticos con la intención de lograr los niveles terapéuticos deseados, situación que se ha dejado de usar por la utilización de otros antibióticos en este tipo de infecciones.

Farmacocinética Todos los aminoglucósidos, a excepción de la neomicina y paromomicina, no se istran por vía oral, ya que los mismos son cationes muy polares. La neomicina se absorbe hasta un 3% de su dosis oral cuando existe inflamación intestinal. De igual manera, la paromomicina se puede absorber cuando existe inflamación del intestino delgado, por lo que no se recomienda la istración de estos dos aminoglucósidos ante la coexistencia de falla renal.

Efectos Secundarios Son muy conocidos los efectos secundarios de los aminoglucósidos, principalmente a nivel renal y del oído interno, lo que debe motivar un uso cuidadoso de estos fármacos. a. Nefrotoxicidad. Considerando los altísimos niveles de los aminoglucósidos en las células del tubulo proximal (5 a 100 veces la concentración sérica), la nefrotoxicidad se

Tabla No 2. Características farmacocinéticas de los principales aminoglucósidos.

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tularemia.. La paromomicina, en amibiasis intraluminal y criptosporidiasis. La neomicina se recomienda como uso tópico para infecciones cutáneas y oftalmológicas y por vía oral para supresión de la flora intestinal ( profilaxis quirúrgica y encefalopatía hepática)

manifiesta como insuficiencia renal aguda no oligúrica, reversible en la mayor parte de los casos. Puede agravarse ante la coexistencia de otros factores de riesgo como son: edad avanzada, nefropatía previa, hipoperfusión renal, hepatopatía o istración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos como anfotericina B, ciclosporina, vancomicina, furosemida y fundamentalmente los AINEs. El efecto nefrotóxico se correlaciona con los niveles valle del aminoglucósido.

Interacciones Medicamentosas Los aminoglucósidos tiene escasas interacciones farmacológicas. No se recomiendan istrarlos junto con los betalactámicos en el mismo líquido de perfusión ya que pueden ser inactivados en la mezcla. Se ha descrito de manera amplia un efecto sinérgico en contra de estafilococos, estreptococos y enterococos cuando se los combina con ampicilina, penicilina, y vancomicina. El cloranfenicol es antagónico, al reducir el ingreso de los aminoglucósidos al interior de las bacterias. La heparina inactiva a los aminoglucósidos, así como las isnistración oral de los aminoglucósidos disminuye la absorción de la digoxina y el metrotexate.

b. Toxicidad coclear. Es mayor en pacientes ancianos y que se hallan recibiendo vancomicina o diuréticos. Se relaciona con frecuencias auditivas altas, siendo por lo común leve y a menudo irreversible. La vancomicina, la furosemida, la bumetanida y el ácido etacrínico pueden aumentar la ototoxicidad. El efecto ototóxico se correlaciona con las concentraciones pico del aminoglucósido. c.Toxicidad vestibular. Es de carácter irreversible, menos frecuente y puede presentarse como náuseas, vómitos, vértigos y nistagmus.

Dosis y vías de istración.

A más de los efectos secundarios previamente descritos, no debemos olvidar el bloqueo neuromuscular que se potencia en pacientes portadores de botulismo, miastenia gravis o en tratamiento con curarizantes. Este fenómeno puede aparecer en pacientes en los que se istran aminoglucósidos en perfusión muy rápida y cantidades elevadas, así como de manera tópica como lavado peritoneal o pleural.

Los aminoglucósidos tienen muy escasa absorción oral, a excepción de la neomicina y paromomicina que se usan para el tratamiento de afecciones intestinales y que pueden absorberse cuando el intestino se halla inflamado, se formulan solo para istración por vía parenteral.

Indicaciones Terapéuticas

Actualmente y luego de estudios fármacocinéticos y farmacodinámicos; la relación directa entre el pico sérico y la tasa de acción bactericida a más del efecto postantibiótico y la notable disminución de los efectos nefro y ototóxicos, se recomiendan a los aminoglucósidos istrarlos en dosis diaria única.

Neomicina y gentamicina también presentaciones para uso tópico.

De manera general se recomiendan a los aminoglucósidos (amikacina, gentamicina y netilmicina) en infecciones de piel y tejidos blandos de origen polimicrobiano. Infecciones de tracto respiratorio y en neumonías cuando se sospecha en Pseudomonas. Pielonefritis e infecciones del tracto urinario. Osteomielitis y artritis infecciosas. Infecciones intrabdominales y postquirúrgicas. Como parte de terapia combinada en sepsis de foco no definido. La espectinomicina se recomienda en gonorrea. La estreptomicina en tuberculosis brucelosis y

tienen

En la Tabla No 3 se resumen las dosis , intervalos y vías de istración de los aminoglucósidos de mayor uso en nuestro medio.

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Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de istración de los aminoglucósidos.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Guías para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004.

Bergoglio R. Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina.

Jáuregui L. Aminoglucósidos y aminociclitoles. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 229-239

British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337

Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona. MASSON.2004

Chambers H Aminoglucósidos. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1237-1256

Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004.

Dámaso D. Aminoglucósidos. En Antibacterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 297330

Palomino J. Pachón J. Aminoglucósidos. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2003; 21(2): 105115

Gilbert D. Aminoglycosides. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 307- 335

Reese R., Betts R. Antibiotic use. Aminoglycosides. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1240 1261.

Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc.

Zurita J., Antibióticos aminoglucósidos. En Fundamentos de Farmacología Clínica. Edgar Samaniego. Sexta Edición. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 1109-1119.

Gómez J., Hernández JL. Los aminoglucósidos. Significación Clínica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189.

LAS QUINOLONAS antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la posición 6, aumentan su potencia antibacteriana. Ver Figura 1.

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Las quinolonas son derivados de síntesis obtenidos a partir de la cloroquina; siendo su primer representante, el ácido nalidíxico ( 1-8 naftiridina), identificado por Lesher en 1962. Desde aquel momento, son ya más de cuarenta años en que se sigue investigando en nuevas quinolonas de síntesis, con aumento de la cobertura bacteriana, excelente biodisponibilidad, buena tolerabilidad y con el consecuente uso extensivo por parte de los médicos en el mundo entero. Estructura Química La estructura básica de las quinolonas, es la de un ácido carboxílico en posición 3. Las quinolonas, tienen una estructura química formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carboxilo en la posición 3 y un grupo carbonilo en la posición 4 . Estos

Figura No 1 . Estructura básica de las quinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina-3 ácido carboxílico)

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