Bevacizumab + Dexa Journal Reading 22393k

WHO – International Council of Ophtalmology Ophtalmological Preparation - Bevacizumab Application 19TH EXPERT COMMITTEE ON THE SELECTION AND USE OF ESSENTIAL MEDICINES

Tegar Maulana (1102014263) Pembimbing: dr. Nasrudin, Sp. M

ANTI-VEGF Anti-vascular endothelial growth factor

VEGF • Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) adalah protein yang membantu proses angiogenesis. Angiogenesis adalah sebuah proses pembentukan pembuluh darah baru.

• Normal VEGF= aliran darah mencukupi kebutuhan retinal epitel pigment & fotoreseptor, neuroprotektif • Abnormal VEGF= menginduksi peningkatan permeabilitas vascular  retinal swelling, efek inflamasi

• Anti-VEGF= memiliki efek anti kanker (kolorektal), dan anti angiogenesis  menginhibisi ikatan VEGF dengan reseptor

ANTI-VEGF INDICATION

Wet ARMD

Choroidal neovascular membranes (CNVM)

Severe diabetic retinopathy

Macular edema

Vascular occlusion

Neovascular glaucoma

Vitreous hemorrhage

AVASTIN (BEVACIZUMAB) • Humanized mono-clonal antibody • Active Against all the isoforms of VEGF’s

• Higher safety dose: Normal i/v dose is 1.25mg (adults), half of it for babies

• Half Life 20 days  slow clearance

• Retinal toxicity occurs at dosage > 3.5mg

• 1 month per injection is more effective then p.r.n • Long action  less dosage • Lack of preservative • High efficacy

• Insignificant systemic absorption and effect • No experimentally proven toxicity

• Lower cost

AVASTIN COST (DRUGS.COM)

METHOD OF INJECTION • 4 ml vial of Bevacizumab has 100 mg of drug. • In a tuberculin Syringe we take 0.05ml.

thus (1.25mg/0.05ml) • With a 30 Gauge needle and this syringe. • Drug is injected from the limbus

- 3.8 mm in case of Pseudophakic. - 4.0 mm in case of a Phakic.

PREPARATION METHOD • A common approach used in the clinical studies is for a pharmacy department to aseptically prepare a batch of syringes for use in a later clinic with one study reporting storage of such syringes for up to 14 days in a refrigerator (2-8 celcius)  sudah disiapkan di dalam syringe 1ml. • Each vial of Avastin® contains 100 mg of bevacizumab, sufficient for 80 doses however it would be difficult to extract this exact quantity  0.05 ml tiap syringe sulit untuk diambil. • One method employed is to fill syringes with between 2.0 and 2.5 mg of bevacizumab (0.08 to 0.10 millilitre) resulting in up to 50 doses per vial of Avastin®.  lebih mudah mengambil 0,1 ml "

CONT’D • Under topical anesthesia. • Betadine painting over lid, 1-2 drops of Betadine instilled in the conjunctival sac, then washed with normal saline. • Drug is taken in tuberculin syringe with 30G needle. (1.25mg/0.05ml) • Ask the patient to look up. • From the inferior-temporal quadrant at 4 mm from limbus (Phakic) the needle is directed towards the centre of the globe and drug is injected. • Injection site pressed with a cotton bud. • IOP and CRA perfusion is assessed. • Topical Antibiotic is istered for one week. (TDS to QID)

KONTRAINDIKASI DAN KOMPLIKASI • Tidak boleh digunakan pada pasien dgn kelainan paru (hemoptysis, lung cancer, dll) • Gastric ulcer  perforasi gaster

• Tidak boleh digunakan <28 hari pasca operasi • Pregnancy  fetal harm in animal studies • Ovarian failure (berkurangnya fungsi ovarium <40 tahun)

• Hipertensi dan stroke  konsultasi dengan kardiolog • Penyakit jantung dan stroke  >65 tahun berisiko tinggi

ADVERSE EFFECT

Pilot Study Intravitreal Combination of Dexamethasone Sodium Phosphate and Bevacizumab in The Treatment of Exudative Am=MD (Vakalis et al, 2015)

PENDAHULUAN Age-related macular disease  Kehilangan penglihatan permanen (>50 tahun) terutama ARMD tipe wet  neovascularization koroid (CNV) VEGF  Permeabilitas vascular ↑  terjadi kebocoran (macular haemorrhage & cairan serosa)

Anti-VEGF  Inhibisi ikatan VEGF pada reseptor Steroid  stabilisasi blood retinal barrier, reduksi eksudat, mengurangi mediator inflamasi Hipotesis: Kombinasi keduanya dapat ↓ rekurensi AMD, ↓jumlah injeksi Anti-VEGF, stabilisasi visus, dan ketebalan makular

TUJUAN Investigasi efficacy & safety dari Dexamethasone sodium phosphate (DSP) intravitreous 0,2 mg dan bevacizumab (1,25mg) Sebagai pengobatan AMD neovascular selama regimen 6 bulan dan apabila dibutuhkan

Evaluasi: laju rekurensi, ketebalan macular, tajam penglihatan pada pasien AMD

METODE • Jenis Penelitian

: Randomized controlled pilot study

• Lokasi

: Ophthalmology Unit, University of Sassari, Italy

• Waktu

: Maret 2016 – Oktober 2016

• Jumlah sampel

: 30 mata

• Sampel (Inklusi) Pasien AMD-subfoveal choroidal neovasculariation (CNV) dengan intraretinal/subretinal fluid (IRF/SRF) persisten (tidak berespon) yang telah diberikan injeksi anti-VEGF 1x tiap bulan selama 4 bulan berturut-turut • Metode statistik

Kaplan meier digunakan untuk menganalisis kurva distribusi selama 6 bulan Cox proportional hazard untuk menganalisis pengaruh demografik dan karakter klinis (baseline) dengan outcome penyakit

METODE Kriteria inklusi : • Age 50 years • Presence of neovascular AMD • No use of systemic steroids, • No previous treatment for AMD or inflammatory CNV as presumed ocular histoplasmosis syndrome (POHS) and punctuate inner choroidopathy (PIC) (Negative history, clear fundus without lesions or scars, confirmed by FFA) • No ocular history of glaucoma, diabetic retinopathy or previous pars plana vitrectomy • No medical history of recent cerebral or myocardial infarction

METODE Evaluasi

:

• Initial visit + follow up regular: Best-corrected visual acuity (BCVA) using a 6-m Snellen chart, intraocular pressure (IOP), slit-lamp and fundus examination and central, macular thickness via optical coherence tomography (OCT) • Initial visit (Hari ke-0): Fundus fluorescein angiography (FFA) • Follow up hari ke-2,6,15, bulan ke-1,2,3,4,5,6

Langkah-langkah tindakan injeksi: 1.

Inform consent kepada pasien

2.

Anestesi dengan lidocaine 4%

3.

Asepsis dengan povidone-iodine 5% pada lipatan kelopak mata, kuli periocular

4.

Draping steril dan memasang speculum

5.

Menandai tempat injeksi dengan kaliper phakic 4mm/pseudophakic 3,5mm dari limbus di quadrant infero temporal

6.

Injeksi intravitreal bevacizumab (1.25 mg [0.05 ml]) and DSP (0.2 mg [0.05 ml]) secara perlahan dan 90 derajat

7.

Diberikan povidone-iodine 5% dan dimassage selama 10 detik

8.

Optalmoskopi indiriek untuk konfirmasi spontaneous retinal venous pulse  jika tidak ada = I ↑

9.

Diberikan antibiotic drop 4x sehari selama 4 hari

• Best corrected visual acuity dinilai dengan pinhole pada Snellen chart dan dikonversi ke dalam logaritme minimum angle of resolution (logMAR) unit untuk analisis data • Central macular thickness (CMT) dinilai dengan OCT scan (Stratus III OCT, Carl Zeiss)

• Injeksi ulang diberikan bila: • Macular thickness > 250 mikrometer • Terdapat rekurensi (peningkatan macular edema, peningkatan cairan subretinal/intraretinal yang dinilai dengan OCT atau terdapat perdarahan macular dilihat dari pemeriksaan slit lamp)

HASIL • 70% mata (21 mata) mengalami 1 episode relapse • 30% mata (9 mata) tidak mengalami episode relapse

• Kejadian rekurensi rata-rata terjadi pada bulan ke empat • Terdapat total 81 injeksi pada 30 mata  rata-rata: 3x injeksi (86,7%), >4x injeksi (13.3%) • Penurunan edema macula sudah terlihat 2 hari pasca injeksi

• BCVA rata-rata dari 6/48  6/24 selama 1 bulan, kemudian menjadi 6/19 selama 6 bulan

Rata-rata ketebalan macula berdasarkan waktu

Plateau phase

BCVA berdasarkan waktu

Plateau phase

DISKUSI • Induksi VEGF disebabkan oleh hipoksia. Retina adalah jaringan yang memiliki kebutuhan O2 tinggi dan rentan terhadap stress oksidatif reactive oxygen itnermediates (ROI)

• Inflamasi terjadi pada dry AMD dengan atropi dan neovasskularisasi koroid • Inflamasi yang meningkat berhubungan dengan system komplemen (C3,C5,C5b-9) dan progresi AMD • Mediator angiogenik: TNF-a,VEGF, IL-1, bFGF and TGF- b menghasilkan makrofag yang mempromosikan neo-angiogenesis dengan merangsang sel Retinal Pigmen Epithelium untuk menghasilkan VEGF

DISKUSI • Anti-VEGF  inhibisi VEGF, kortikosteroid anti-inflamasi, anti-eksudatif, anti-angiogenik, serta mencegah blood-retinal breakdown.

• Berdasarkan literature, kombinasi triamcinolone + bevacizumab, dexamethasone + ranibizumab efektif mengurangi cairan subretinal, neovaskularisasi dan stabilisasi BCVA. • Studi in vitro  bevacizumab + DSP menstabilkan antibody (reaksi inflamasi) • Hipertensi, merokok, hiperkolesterolemia  rentan relaps dan kruang efektif terhadap pengobatan

KESIMPULAN • Beberapa studi menunujukkan VEGF + sel inflamasi  pathogenesis AMD neovaskular sehingga harus dilakukann inhibisi VEGF serta mengurangi inflamasi

• Penggunaan DSP + bevacizumab untuk pengobatan AMD menghasilkan response segera terhadap edema macular, mengurangi jumlah injeksi intravitreal, dan stabilisisasi atau peningkatan tajam penglihatan

TERIMA KASIH